Abstract
Bakgrunn: CYP3A4 er dét cytokrom P450 (CYP)-enzymet som er involvert i metabolismen av flest legemidler. Det er stor intra- og interindividuell variasjon i CYP3A4-fenotype, og 4β-hydroksykolesterol (4β-HK) er en lovende endogen biomarkør for denne variasjonen. Det er tidligere beskrevet at kvinner har høyere CYP3A4-aktivitet enn menn, men det er til nå lite kjent om hvilken betydning alder kan ha for disse kjønnsforskjellene. Den primære hensikten med oppgaven var derfor å undersøke betydning av alder for kjønnsforskjell i CYP3A4-mediert metabolisme hos pasienter behandlet med eller uten enzyminduserende antiepileptika. I tillegg ble betydning av alder for CYP3A4-fenotype undersøkt for kvinner og menn. Metode: Studien ble gjennomført ved å måle 4β-HK-konsentrasjonen i lagrede serumprøver, der det allerede var utført rutineanalyse av utvalgte antiepileptika. Til sammen ble serumprøver fra totalt 1000 pasienter lagret for mulig inklusjon i studien, hvorav 500 var behandlet med én eller flere enzyminduserende antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital og/eller fenytoin), og de resterende 500 behandlet med en ikke-induser (levetiracetam). Fra laboratoriedatabasen ble det hentet ut informasjon om serumkonsentrasjon og dose av gitt antiepileptikum, samt kjønn og alder tilknyttet de inkluderte prøvene/pasientene. 4β-HK-konsentrasjonen ble bestemt ved UPLC-MS/MS, og deretter sammenlignet mellom kvinner og menn i følgende aldersgrupper 18 - 44, 45 - 55 og > 55 år. Statistiske sammenligninger i 4β-HK-nivå mellom kvinner og menn i ulike aldersgrupper hos pasienter med og uten bruk av enzymindusere, ble utført ved bruk av ikke-parametriske, to-halede Mann-Whitney analyser. Det ble i tillegg utført ikke-parametriske, Kruskal-Wallis analyser for å sammenligne 4β-HK-nivå mellom ulike aldersgrupper hos kvinner og menn, både for pasienter behandlet uten enzyminduser og med karbamazepin som induser, som viste seg å være den mest brukte enzyminduseren. Resultater: Totalt ble 804 pasienter inkludert i studien, hvorav 415 var fra indusergruppen og 389 var fra ikke-indusergruppen. Serumkonsentrasjonen av 4β-HK-konsentrasjonen varierte mellom 4,4 – 353,3 nM i ikke-indusergruppen (median 54,3 nM), og fra 33,8 – 3945,6 nM (median 374,3 nM) i indusergruppen. Median 4β-HK-verdi var signifikant høyere hos kvinner enn menn i alle aldersgrupper, både med og uten bruk av CYP3A4-induserende antiepileptika (P ≤ 0,0380). Kvinner hadde rundt 40 % høyere median 4β-HK-verdi enn menn i alle aldersgruppene. Et unntak var imidlertid ikke-induserte pasienter i den yngste aldersgruppen, der observert kjønnsforskjell var mindre (ca. 20 høyere hos kvinner enn menn). Det var ingen VI signifikant forskjell mellom ulike aldersgrupper blant ikke-induserte kvinner (P = 0,2401) eller menn (P = 0,7755), og heller ikke innad blant karbamazepinbehandlede kvinner (P = 0,0642) eller menn (P = 0,8808). Konklusjon: Denne studien viser at kvinner gjennomgående har høyere CYP3A4-aktivitet enn menn uavhengig av alder eller bruk av enzyminduser. Dette kan potensielt være av klinisk betydning i form av kjønnsbetinget variasjon i dosebehov for legemidler som i betydelig grad metaboliseres av CYP3A4. Høyere observert kjønnsforskjell i 4β-HK-nivå i den yngste aldersgruppen med induser sammenlignet med uten, kan tyde på at unge kvinner har en sterkere induserbarhet av CYP3A4 enn unge menn. Studien tyder også på at alder > 18 år i seg selv ikke endrer CYP3A4-aktivtet, men alder kan likevel være av potensiell betydning for dosebehov av CYP3A4-substrater på grunn av andre farmakologiske aldersforskjeller.